M

Mutația de rezistență T790M

Progresele făcute în domeniul oncologiei toracice au permis punerea în evidența a unor anomalii sau ‘’driveri’’ oncogeni implicați în proliferarea tumorala. 10-15% dintre pacienții caucazieni diagnosticați cu un cancer pulmonar fără celulă mică prezintă o mutație activatoare a EGFR. Descoperirea mutațiilor și punerea pe piață a TKI-EGFR a modificat istoria naturală a cancerului pulmonar fără celulă mică cu mutații EGFR. Introducerea noilor opțiuni terapeutice va necesită definirea strategiilor optime de tratare a pacienților, obiectivul fiind creșterea la maximum a supraviețuirii și limitarea apariției rezistențelor secundare la tratament.

La oră actuală, după un răspuns inițial sau o stabilizare a bolii, majoritatea pacienților care prezintă un cancer pulmonar fără celulă mică mutat EGFR va prezența o rezistentă la TKI-EGFR de prima linie. Mai multe mecanisme de rezistentă dobândite au fost identificate, printre acestea mutația T790M rămâne cea mai frecvență, fiind observată la aproximativ jumătate din pacienți.

De altfel, mutația T790M este nu doar un mecanism secundar de rezistentă dar și un biomarker semnificativ după o rezistentă dobândită la TKI-EGFR. Mai multe studii au demonstrat că ar fi un marker de prognostic favorabil.

Care este definiția rezistenței secundare apărute după TKI-EGFR?

Putem afirmă că există o progresie tumorala sub TKI-EGFR dacă această este constatată doar după ce pacientul a fost tratat cel puțin o luna cu această moleculă.

Cum se detectează progresia tumorală?

Urmărirea răspunsului la tratament cu ajutorul imageriei are un rol esențial. În cazul pacienților atinși de un cancer pulmonar fără celulă mică cu mutații EGFR, cel mai frecvent, volumul tumoral se va reduce cu mai mult de 30% în caz de răspuns la TKI-EGFR și progresia va apărea deci pe un volum tumoral micșorat. Există echipe care lucrează la analiza volumetrică a tumorii pentru a defini creșterea tumorala la pacienții care prezintă mutația EGFR și primesc un TKI-EGFR.

Interacțiuni ale TKI-EGFR

  • tulburările digestive
  • interacțiuni alimentare ( diferite ceaiuri, suc de grefruit) sau medicamentoase (inductori ai citocromului P450 care ar putea antrena o expoziție neadecvata la TKI-EGFR cum ar fi: Rifampicina, Rifabutina, Rifapentina, Fenitoina, Fenobarbital, Carbomazepina, inhibitori ai pompei de protoni, anti-H2, anticide)
  • fumatul

O eventuală reacție osteoblastica apărută sub tratament trebuie îndepărtată

În caz de progresie lentă la nivelul siturilor tumorale inițiale, un mecanism de rezistentă legat de EGFR, așa cum ar fi mutația T790M, este posibil și trebuie căutat. În schimb, în caz de progresie rapidă implicând siturile tumorale inițiale dar în mod egal alte situri metastatice, un mecanism independent de calea EGFR ar trebui să fie investigat. O progresie tumorala foarte rapidă acompaniată de voluminoși ganglioni mediastinali poate sugera o transformare în cancer cu celulă mică.

În acest context, un CT poate fi indicat pentru a distinge o progresie oligo-metastatica de o progresie localizată la mai multe situri și pentru a ghida o eventuală rebiopsiere. În caz de progresie tumorala evidența la nivelul siteului inițial sau la nivelul mai multor site-uri, o nouă linie terapeutică ar trebui propusă pacientului.

În caz de progresie la nivelul unui singur site accesibil unui tratament local , noile recomandări sunt că în reuniune multidisciplinara cazul să fie discutat pentru a se aplică tratamentul local și continuarea TKI-EGFR. În caz de progresie lentă și puțin simptomatică, există posibilitatea continuării TKI (EGFR sau ALK) cu o reevaluare precoce.

Care sunt principalele mecanisme de rezistentă la pacienții cu mutații EGFR?

  • apariția mutației de rezistentă T790M
  • activarea de căi de semnalizare alternative prin amplificarea genelor HER2 et MET
  • tranformarea în carcinome bronsice cu celulă mică
  • inducerea unei tranziții epitelio-mezenchimatoase (TWIST1)

Aceste modificări pot coexista.

Ce date avem legate de mutația de rezistență T790M?

Inițial considerată că și secundară, această mutație există probabil în clone tumorale minoritare ale tumorii, prin natură heterogene, la pacienții care nu primesc tratament. Tratamentul TKI-EGFR contribuie la selectarea și apariția de clone T790M majoritare.

Este de reținut retestarea moleculară pentru pacienții atinși de un cancer fără celulă mică mutat EGFR în progresie, pentru a identifică mecanismul în cauza și pentru a propune în tratament adaptat.

Cum realizăm retestarea pentru identificarea progresiei?

Biopsia lichidă care permite analiză AND-ului tumoral circulant este o evoluție importantă în practică diagnostica în oncologia moleculară somatica aplicată medicinei personalizate.

Modalitatea testarii progresiei:

La momentul de față, cancerul pulmonar este tipul tumoral pentru care interesul clinic de analiză a AND-ului tumoral circulant este cel mai documentat și pertinent. Această analiză este utilă în momentul diagnosticului unui cancer pulmonar fără celulă mică avansat și metastatic, în cazul în care esantilonul tisular tumoral utilizat este de cantitate sau calitate insuficiență pentru a putea ghida analizele moleculare somatice: probă tumorala epuizată după analiză histologica, fixare de calitate îndoielnică, calitate îndoielnică a AND-ului tisular extras sau rezultat necontributiv. Astfel, analiză AND-ului tumoral circulant pentru fi efectuată pentru căutarea de mutații activatoare EGFR.

În cazul porgresiei tumorale a pacienților care prezintă un cancer cu o mutație EGFR și care se află sub tratament cu un TKI-EGFR de prima sau de a două generație, mutația de rezistentă T790M poate fi căutată plecând de la  AND-ul tumoral circulant. Această tehnică noninvaziva realizată de laboratoare specializate prezintă că și avantaj faptul că este ușor de realizat și că poate fi repetată cu ușurință în timp. Evoluția AND tumoral circulant permite urmărirea pacienților cu cancer celular fără celulă mică mutați EGFR aflați sub tratament, datorită faptului că acesta este măsurat de manieră cantitativă. Diminuarea fracției AND-ului circulant cu mutația EGFR a fost observată la pacienții care prezentau un răspuns sau o stabilizare a bolii sub TKI-EGFR, în timp ce progresia bolii se traducea printr-o nouă ascensiune a AND-ului circulant care prezența mutații, cu posibilitatea detectării mutației de rezistentă T790M. Știind că AND-ul tumoral circulant este prezent în cantitate variabila în funcție de tipul de tumoră, stadiul ei și de caracteristicile individuale ale pacientului, pare indispensabilă utilizarea unor tehnici foarte sensibile pentru detecția mutațiilor.

Strategia diagnostica propusă în caz de progresie sub TKI-EGFR de prima linie este de a reîncepe căutarea mutației T790M în plasmă. În caz de absența a acestei mutații în AND-ul plasmatic, o rebiopsiere (a tumorii primitive, site ganglionar sau leziune secundară) trebuie prevăzută sistematic pentru o analizare moleculară în vederea căutării mutației T790M.

Dacă biopsia nu este realizabilă sau dacă mutația T790M nu este găsită la rebiopsiere, trebuie repetată biospia lichidă. Negativitatea unui rezultat obținut pe AND-ul circulant nu exclude prezența mutației T790M la nivel tumoral. Analiză AND-ului circulant și biopsia tisulară trebuie considerate că tehnici complementare; un rezultat negativ pe AND-ul circulant poate fi pozitiv pe biopsia tisulară invers. In sfârșit, alte surse de AND tumoral circulant luate considerare pentru căutarea mutației T790M: lichidul cefalorahidian ( special la pacienții care prezintă o progresie ).

Condițiile necesare pentru analiza AND-ului tumoral circulant:

În oncologia toracică, posibilitățile terapeutice au crescut și în același timp a crescut și nevoia de a cunoste mecanismele implicate în progresia tumorală.

Concluzii

Repetarea biopsiilor în momentul progresiei tumorale sub TKI -EGFR de prima linie trebuie considerată, la oră actuală, că un nou standard  in îngrijirea cancerului fără celulă mică EGFR mutat. Identificarea mutaiei T790 M poate fi realizată în ADN-ul liber circulant în plasmă. Utilizarea ADN-ului tumoral circulant prezintă un interes deosebit pentru detectarea cât mai precoce posibil a unei progresii tumorale dar și pentru diagnosticul molecular tumoral neinvaziv. ADN-ul tumoral circulant prezintă un interes deosebit, perminand analiza profilului mutațional al tumorii.

(Sursa foto: Adobe Stock)

Sharing is caring!

CategoriiFără categorie

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *